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POLIPOSI FAMILIARE ADENOMATOSA

epidemiologia

Quanto è frequente?

DEFINIZIONE

Che cos'è?

PATOGENESI

Come si sviluppa?

DIAGNOSI

Test genetico

SORVEGLIANZA

A che controlli dovrà sottoporsi?

TERAPIA

Quali sono le strategie terapeutiche?

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DEFINIZIONE

La poliposi adenomatosa familiare (FAP dall’inglese Familial Adenomatous Polyposis) è una malattia autosomica dominante caratterizzata dallo sviluppo di centinaia/migliaia di polipi adenomatosi colorettali. I polipi sono lesioni inizialmente benigne, i quali nell’arco di circa 7-12 anni, se non trattati, progrediscono inevitabilmente verso lo sviluppo di uno o più carcinomi colon-rettali.

Nella FAP vi è inoltre un rischio aumentato, seppur inferiore a quello del tumore colon-rettale, di sviluppare tumori extracolici, inclusi quelli di stomaco, duodeno, tiroide, fegato, ossa, pancreas, e tumori desmoidi.

 
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Dal punto di vista clinico si distinguono diverse forme

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FORMA CLASSICA

Ha esordio nella seconda - terza decade di vita, caratterizzata dallo sviluppo di centinaia o migliaia di polipi diffusi sia nel colon che nel retto; tende a presentarsi nella prima adolescenza con sanguinamento rettale o altro sintomi gastrointestinali aspecifici, ma risulta molto spesso asintomatica. Il rischio di tumore colonrettale è quasi del 100% nella FAP classica prima dei 50 anni.

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FORMA ATTENUATA

Anche denominata AFAP (dall’inglese Attenuated Familial Adenomatous Polyposis) ha un esordio più tradivo, numero minore di polipi (< 100), localizzati in maniera diffusa nel colon, prevalentemente nel colon destro, con frequente risparmio del retto.

Il rischio di tumore colonrettale è quasi del 70% nell’AFAP.

Questa variante della FAP classica è caratterizzata, oltre alle manifestazioni gastrointestinali, da desmoidi, osteomi, anomalie dentali e cisti epidermoidi

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SINDROME DI GARDNER

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SINDROME DI TURCOT

Questa variante rara di FAP è associata allo sviluppo di un particolare tipo di tumori cerebrali detti medulloblastomi

Viene chiamata anche BTP – Brain Tumor-Polyposis Syndrome Type 2, associata alla mutazione del gene APC)

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Epidemiologia

La poliposi familiare adenomatosa è una malattia rara. La sua incidenza è di un caso ogni 7,000-22,000 individui.

E’ tuttavia la seconda più comune sindrome monogenica ereditaria predisponente allo sviluppo del tumore colonrettale e rappresenta circa l'1% di tutti i CRC.

Le sindromi di Gardner e di Turcot sono considerate ancora più rare.

 
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La variante patogenetica può essere ereditata da un genitore, nella maggior parte dei casi. Talvolta, può insorgere de novo (ossia per la prima volta) nel singolo paziente, in presenza di genitori sani (non portatori della variante). Questo avviene circa nel 30% dei casi.

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PATOGENESI

La poliposi familiare adenomatosa è una malattia genetica, causata da una mutazione (detta variante patogenetica) del gene APC. APC regola la crescita delle cellule: il suo malfunzionamento causa la moltiplicazione veloce e incontrollata delle cellule.

Questo porta alla formazione dei numerosissimi polipi intestinali.

Ciascun polipo intestinale è in grado di trasformarsi in un tumore maligno.

 
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fisiologia

A livello microscopico, le cellule dell'intestino si organizzano e formano una complessa architettura. Creano delle cripte, che vengono chiamate "di Lieberkun". Le pareti di queste cripte sono popolate di enterociti differenziati, che formano una barriera contro gli agenti patogeni e selezionano con cura quali fisioelementi assorbire e quali no. In fondo alla cripta si trova il compartimento staminale. Le cellule staminali sono le uniche in grado di riprodursi, in situazioni normali, per ripopolare la cripta qualora venga danneggiata. Ogni enterocita risiede sulla membrana basale. La membrana basale svolge molte funzioni: per esempio, supporta fisicamente l'epitelio e gli fornisce un sito di ancoraggio

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Polipo

APC è un gene fondamentale per la regolazione della replicazione cellulare. Appartiene, infatti, alla famiglia degli onco-soppressori e ha la funzione di inibire la proliferazione incontrollata delle cellule.

Se il gene APC è mutato, come accade nella FAP e AFAP, verrà meno questa funzione di soppressione tumorale, con proliferazione delle cellule incontrollata e sviluppo del tumore, in particolare a livello del colonretto, inizialmente sotto forma di tumori benigni (polipi) ed in seguito maligni (tumore colonrettale). Classicamente, i polipi compaiono sin dall'adolescenza ed aumentano in numero con l'età. Tuttavia, il numero di polipi e l'età a cui tali polipi iniziano a comparire dipendono dal differente tipo di mutazione (variante patogenetica) del gene APC presente in ogni paziente. Alcune varianti patogenetiche predisporranno ad un maggior numero di polipi che insorgeranno più precocemente, rispetto ad altre varianti.

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Tumore

Ogni polipo comporta un rischio sostanziale di trasformazione maligna, a meno che l'intero colon sia rimosso chirurgicamente. 

L'età media in cui un paziente può sviluppare un tumore del colonretto è di 39 anni. Nelle forme attenuate di malattia, l'età media di diagnosi di un tumore è di 55 anni.

I geni sono porzioni di DNA e contengono il "libretto di istruzioni" su come costruire una proteina. Il linguaggio dei geni viene scritto con sole quattro lettere (A, C, G, T). Se una parola viene scritta male, quell'errore viene definito mutazione o variante patogenica. Ad esempio, se ATTACCATA venisse scritto ATTAGGATA, questo rappresenterebbe una variante patogenica.

La Poliposi Familare Adenomatosa può essere causata da molteplici mutazioni, ma soprattutto da mutazioni definite nonsense. Queste mutazioni producono una proteina tronca, quindi più piccola, e non funzionante (ad esempio, da ATTACCATA ad ATTACCA). 

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Non tutte le mutazioni comportano uno stesso fenotipo. Esiste una correlazione tra il tratto in cui il gene viene scritto male e le manifestazioni cliniche. Per esempio, le mutazioni associate al fenotipo attenuato si trovano più frequentemente nella parte finale del gene. Le mutazioni associate alle manifestazioni più gravi si trovano più spesso in posizione 1250-1464.

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DIAGNOSI

La diagnosi si basa sulla storia familiare di FAP, sul quadro clinico (presenza di eventuali sintomi dovuti alla presenza dei polipi – sanguinamento rettale, anemia) e colonscopico.

La colonscopia consente, infatti, di identificare le formazioni polipoidi (> 100) adenomatose che tappezzano il colonretto. La diagnosi clinica è quindi confermata dai test genetici effettuati sul sangue che permettono di identificare la mutazione (detta variante patogenetica) a carico del gene APC.

Sebbene i pazienti abbiano spesso una storia familiare di FAP, fino al 30% dei casi FAP e AFAP sono dovuti a nuove mutazioni germinali ("de novo", cioè non ereditate dai genitori) nel gene APC. Per questo, il test genetico è consigliato anche nelle seguenti circostanze:

  1. Quando 10 o più polipi adenomatosi cumulativi sono identificati ad una singola colonscopia.

  2. Se un individuo ha 10 o più polipi adenomatosi ed una storia personale di tumore del colonretto.

  3. Se un individuo sviluppa 20 o più polipi adenomatosi durante la sua vita.

Sulla base dei dati ottenuti da più registri, gli esperti raccomandano l’esecuzione del test genetico per la ricerca della mutazione di APC nota in famiglia nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e successivamente l’avvio degli esami di sorveglianza. Lo sviluppo di tumore colonrettale prima di tale età è raro.

 
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L'obiettivo primario della sorveglianza è rappresentato dalla diagnosi precoce dei precursori della neoplasia per permetterne il successivo trattamento. A seconda del distretto del corpo a rischio di tumore, verrà avviata una differente strategia di sorveglianza.

SORVEGLIANZA

 
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Scopo della sorveglianza endoscopica mediante colonscopia è la prevenzione del cancro colonrettale attraverso l’identificazione dei suoi precursori (polipi) e successiva asportazione (polipectomia endoscopica).

Poichè il retto è quasi sempre coinvolto nei pazienti con FAP classica, la sigmoidoscopia può essere adeguata come prima endoscopia di screening nei bambini di 10-12 anni:

  • Nel caso in cui non fossero riscontrati polipi alla sigmoidoscopia iniziale, la successiva sorveglianza tramite sigmoidoscopia dovrebbe essere offerta ogni 2 anni.

  • Se invece alla sigmoidoscopia iniziale vengono identificati polipi, il bambino deve essere sottoposto a colonscopia completa per indagare l’estensione dei polipi ed il loro numero, eventualmente rimuovendo tramite polipectomia quelli di maggiori dimensioni. In tal caso le successive colonscopie dovrebbero essere effettuate ogni anno.

TUMORE DEL COLON-RETTO

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CHIRURGIA COLORETTALE PROFILATTICA

Quando i polipi colonrettali diventano difficili da gestire endoscopicamente per numero, dimensioni e aspetto macroscopico, è raccomandata l’esecuzione di un intervento chirurgico di colectomia profilattica.

Il tipo di chirurgia colorettale offerta ai pazienti dipende da diversi fattori, tra cui

  • L'età del paziente

  • La gravità della poliposi, inclusa l’entità del coinvolgimento del retto

  • Il rischio di sviluppo di desmoidi

  • La tipologia della mutazione

I tipi di chirurgia colorettale offerti sono:

  • Colectomia con anastomosi della pouch ileale all’ano (IPAA dall’inglese ileal pouch anal anastomosis)
    E'generalmente considerata più appropriata nei pazienti con un numero elevato di polipi rettali (polipi rettali > 20), polipi > 1 cm di dimensioni o con istologia avanzata.

  • Colectomia con anastomosi dell’ileo al retto (che viene quindi risparmiato)
    E' offerta meno comunemente a causa dell'aumentato rischio di successivo cancro del retto. Tuttavia, può essere un'opzione in pazienti con assenza di polipi nel retto oppure in quelli che hanno effettuato un’asportazione endoscopica pre-operatoria dei pochi polipi rettali per ridurre la possibile infertilità o disfunzione sessuale.

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PROFILASSI FARMACOLOGICA

Sulindac ed Erlotinib sono due farmaci anti-infiammatori non steroidei che hanno mostrato risultati promettenti e sono attualmente in fase di studio e hanno dimostrato di ridurre il numero di polipi colorettali. Al momento questi farmaci non fanno parte dello standard di cure per la poliposi familiare adenomatosa.

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SORVEGLIANZA GASTRO-DUODENALE

Anche lo stomaco ed il duodeno devono essere sottoposti a regolare sorveglianza mediante esofagogastroduodenoscopia con strumento a visione frontale e laterale (duodenoscopio), il quale permette anche di valutare la papilla duodenale, possibile sede anch’essa di tumori e di difficile valutazione con il gastroscopio standard (visione frontale). Infatti a livello gastrico è possibile identificare le seguenti lesioni:

  • Polipi glandulocistici del fondo: sono indistinguibili macroscopicamente da quelli presenti nella popolazione generale. Tuttavia, a differenza di questi ultimi, nei pazienti con FAP tali polipi possono sviluppare più spesso displasia.

  • Polipi adenomatosi: sono un differente tipo di polipi, meno frequenti dei polipi glandulocistici e si localizzano per lo più nella parte distale dello stomaco detta antro.

  • Adenocarcinoma gastrico: può svilupparsi ovunque nello stomaco e possono essere singoli o multipli.

 

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A livello duodenale, nei pazienti con FAP gli adenomi presentano un'incidenza superiore al 90% e un'età media di presentazione di 52 anni. Il coinvolgimento duodenale può essere tuttavia osservato fino al 52% dei bambini con età media pari a 12 anni sottoposti al loro primo screening endoscopico. Tali polipi adenomatosi vengono classificati in base al rischio di evolvere in un tumore maligno del duodeno, mediante la classificazione di Spigelman (stadio 0-IV), che condizionerà i successivi controlli endoscopici.

La classificazione di Spiegelman prende in considerazione il numero dei polipi, le loro dimensioni, il tipo istologico e la presenza di displasia assegnando loro diversi punteggi (riportati nella tabella) per il calcolo dello stadio finale:

  • Stadio 0: se la somma dei punteggi è pari a zero

  • Stadio I: se la somma dei punteggi è pari a 1-4

  • Stadio II: se la somma dei punteggi è pari a 5-6

  • Stadio III: se la somma dei punteggi è pari a 7-8

  • Stadio IV: se la somma dei punteggi è pari a 9-12 

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Le tempistiche della successiva sorveglianza saranno personalizzate, sulla base  del punteggio di Spiegelman e delle condizioni cliniche di ciascun paziente.

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SORVEGLIANZA TIROIDEA

Nei pazienti con FAP vi è un rischio del 2 % circa di sviluppare un tumore papillare della tiroide, il quale è spesso bilaterale e multifocale a differenza di quello che insorge nella popolazione generale. Pertanto, a partire dai 15-20 anni, nei pazienti con FAP è raccomandata l’esecuzione di una ecografia tiroidea annuale per la diagnosi precoce del tumore papillare della tiroide. 

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TUMORI DESMOIDI

I desmoidi sono neoplasie generalmente benigne dei tessuti molli. Sono localmente invasive ed associate ad un elevato tasso di ricorrenza, senza tuttavia possedere un potenziale metastatico (generalmente). Possono insorgere in ogni parte del corpo:

  • Extra-addominali (collo, spalle, arti superiori, regione glutea, pelle)

  • Addominali (originano dalle fasce muscolari o dalla parete addominale/toracica)

  • Intra-addominali nel mesentere o nel retroperitoneo

Un approfondimento radiologico tradizionale, come una tomografia assiale computerizzata (TAC) addominale o una risonanza magnetica addominale, è consigliata per la valutazione dei desmoidi nei seguenti casi:

• Prima della colectomia in pazienti con anamnesi di desmoidi o una mutazione di APC oltre il codone 1444.

• Pazienti con una massa addominale palpabile. 

• Pazienti con sintomi suggestivi di ostruzione di organi intra-addominali (come occlusione intestinale e idronefrosi).

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PANCREAS

Sebbene il rischio assoluto di sviluppare un tumore pancreatico nei pazienti con FAP sia pari al 2%, è stato stimato che tale rischio sia in realtà 4 volte superiore rispetto a quello della popolazione generale. Pertanto, se il paziente rientra nei criteri diagnostici del tumore pancreatico ereditario (vedi sezione dedicata a questo link) è raccomandata la sorveglianza pancreatica nell’ambito dei protocolli di ricerca.

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DISTRETTO OCULARE

L’ipertrofia congenita dell'epitelio pigmentato retinico è la più comune (90%) e precoce manifestazione extraintestinale della FAP. E’ rappresentata dalla presenza di almeno 1 lesione pigmentata a livello della retina e può essere bilaterale. Non ha potenziale di trasformazione maligna. Lo screening mediante lampada a fessura ed oftalmoscopia indiretta è altamente raccomandato nei pazienti con FAP.

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FEGATO

I pazienti con FAP hanno un rischio aumentato di sviluppare un epatoblastoma, una neoplasia del fegato tipica dell’età pediatrica (< 15 anni). Ad oggi, non vi è un consenso tra gli esperti sull’esecuzione dello screening per epatoblastoma in tutti i pazienti con FAP.

In caso di familiarità accertata per epatoblastoma, il test genetico per la FAP è raccomandato già durante l'infanzia. I neonati con test genetici positivi per FAP dovrebbero essere quindi sottoposti a screening con alfa-fetoproteina sierica ed ecografia addominale ogni 6 mesi. I primi 5 anni di vita sono fondamentali per lo screening, che è tuttavia consigliato fino ai 10-15 anni

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TUMORI CEREBRALI

I pazienti con FAP portatori di mutazioni specifiche (localizzate tra i codoni 697 e 1224) possiedono un rischio 3-volte superiore di neoplasia cerebrale e 13-volte superiore di un sotto-tipo particolare detto medulloblastoma.

Pertanto, i pazienti con FAP dovrebbero essere valutati regolarmente per quanto riguarda la comparsa di eventuali sintomi neurologici. Inoltre, una risonanza magnetica (RM) dell’encefalo dovrebbe essere effettuata in pazienti con familiarità per neoplasia del sistema nervoso centrale.

BIBLIOGRAFIA

Le informazioni contenute in questa pagina fanno riferimento ai seguenti lavori scientifici, pubblicati su riviste scientifiche internazionali, editi a stampa dopo un processo di peer-review

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