SINDROME DI LYNCH
CHE COS'E'?
COME SI SVILUPPA?
TEST GENETICO
CHI SOTTOPORRE A TEST GENETICO?
A QUALI CONTROLLI DOVRA' SOTTOPORSI?
QUALI SONO LE STRATEGIE TERAPEUTICHE?
La sindrome di Lynch è una sindrome ereditaria autosomica dominante con penetranza medio-elevata (30-70%).
La sindrome di Lynch è dovuta a mutazioni (dette varianti patogenetiche) nei geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM.
MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 sono coinvolti nella riparazione degli errori che possono verificarsi durante la replicazione del DNA. Questi geni sono collettivamente chiamati geni del “mismatch repair” (MMR), ossia sono deputati alla “riparazione degli accoppiamenti sbagliati”.
Nel corso della vita, molteplici fattori potranno danneggiare il DNA. Non essendo tuttavia funzionante il sistema di riparazione di questi errori nella sindrome di Lynch, tali errori andranno ad accumularsi con il passare del tempo, portando la cellula a moltiplicarsi senza controllo e dando vita alla neoplasia.
Il malfunzionamento di questi geni aumenta il rischio di sviluppare tumori in più distretti del corpo. Tuttavia le sedi a maggior rischio di sviluppare un tumore sono sono il colon-retto e l’endometrio. Si stima infatti che il 3-5% dei tumori del colon-retto e il 2-6% dei tumori dell’endometrio siano attribuibili alla sindrome di Lynch.
Il test genetico è il test principe per la diagnosi della sindrome di Lynch e viene effettuato tramite prelievo di sangue da cui verrà estratto il DNA che sarà quindi sequenziato per identificare la presenza di eventuali mutazioni dei geni associati alla sindrome di Lynch.
Il sequenziamento è una tecnica di biologia molecolare che permette di determinare l'ordine di scrittura del DNA. Permette quindi di identificare differenti modi di "scrittura del DNA" definiti mutazione, che in termini scientifici è nota come variante patogenetica.
Nel sospetto di sindrome di Lynch, l’analisi si concentra su 5 geni principali, chiamati MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM. Se uno (o più) di questi geni è mutato, viene posta diagnosi di Sindrome di Lynch.
L'indicazione ad eseguire il test genetico viene posta in base alla storia oncologica del paziente e/o dei familiari. A tal proposito vengono utilizzati criteri clinici, criteri istologici e/o criteri algoritmici al fine di decidere se inviare il paziente all'esecuzione del test genetico.
All'inizio degli anni '90, sono stati formulati i primi criteri clinici al fine di identificare i pazienti con Sindrome di Lynch. Tali criteri, noti come criteri di Amsterdam e di Bethesda, sono stati più volte revisionati nel corso degli anni. Risultando tuttavia poco maneggevoli per l'utilizzo routinario nella pratica clinica, nel 2009 sono stati formulati i criteri di Kastrinos, un semplice strumento di valutazione costituito da tre domande:
I criteri istologici si basano sull'utilizzo di due tecniche molecolari: l'immunoistochimica per le proteine del mismatch repair e la valutazione dell'instabilità dei microsatelliti. Tali indagini si eseguono sulla biopsia e/o sul pezzo operatorio (in caso di intervento chirurgico) come approfondimento dell'esame istologico.
Qualora queste analisi dovessero riportare un'elevata instabilità dei microsatelliti e/o di immunoreattività non preservata in una delle proteine codificate dai geni associati alla sindrome di Lynch, il paziente potrà essere dovrebbe essere indirizzato a consulenza per l'eventuale esecuzione del test genetico.
Negli ultimi anni algoritmi matematici si sono dimostrati utili nel supportare il clinico nella diagnosi della Sindrome di Lynch. Tra di essi vi sono l'MMRpro ed il PREMM5. In particolare, quest'ultimo stima la probabilità cumulativa di un individuo di risultare portatore di una mutazione nei geni associati alla sindrome di Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM).
Durante la visita, inserendo pochi e semplici dati riguardanti la storia personale e familiare oncologica, il calcolatore PREMM5 fornirà un valore espresso in percentuale. Se tale valore risulterà significativo, vi è un rischio aumentato di essere portatore di una mutazione a carico dei geni associati alla sindrome di Lynch. Verrà quindi valutata l'esecuzione del test genetico.
Nei pazienti con sindrome di Lynch, le strategie preventive sono volte ad identificare precocemente le lesioni pre-neoplastiche. Il pronto trattamento di queste ultime permetterà di prevenire in tal modo lo sviluppo della neoplasia avanzata. La prevenzione consiste quindi nella regolare sorveglianza dei singoli distretti del corpo a rischio di sviluppare la neoplasia.
La prevenzione del tumore del colonretto viene raccomandata mediante la regolare sorveglianza endoscopica. Tale sorveglianza consiste nell’esecuzione della colonscopia che permette di identificare precocemente i precursori del tumore colonrettale, i quali si presentano sotto forma di lesioni polipoidi, solitamente asportabili per via endoscopica.
Secondo le più recenti linee guida del Gruppo Europeo dei Tumori Ereditari (EHTG – European Hereditary Tumor Group), la sorveglianza mediante colonscopia può variare:
-
Da uno a tre anni, in base alla storia clinica del paziente e alla mutazione
Inizio
L'età di inizio della sorveglianza dipende dalla mutazione di cui si è portatori.​
​
Frequenza
La sorveglianza con colonscopia è raccomandata con una frequenza di 1-3 anni.
​
​
E' stato inoltre dimostrato che lo stile di vita e alcuni farmaci sono utili nella prevenzione del tumore colonrettale, unitamente alla sorveglianza endoscopica. Pertanto, possono contribuire alla riduzione del rischio di sviluppare il tumore colonrettale:
-
Il consumo giornaliero di almeno 75 mg di acido acetil-salicilico (Aspirina)
-
L’astensione dal fumo e dall’alcol
-
La riduzione del peso in caso di obesità
-
L’incremento dell’attività fisica
CHIRURGIA PROFILATTICA
La chirurgia colorettale profilattica in assenza di lesioni neoplastiche nel colon-retto non è raccomandata.
I dati relativi alla sorveglianza ginecologica nella sindrome di Lynch sono ad oggi contrastanti. Mentre alcuni studi hanno dimostrato che tale sorveglianza sia utile nel permettere una diagnosi precoce dei tumori ginecologici (in particolare quelli a carico dell’utero), altri studi non hanno mostrato beneficio.
Pertanto, secondo le recenti linee guida del Manchester International Consensus Group, in tutte le donne con sindrome di Lynch che non hanno avuto un tumore ginecologico:
-
Visita ginecologica annuale
E' raccomandata innanzitutto l’esecuzione di una visita annuale ginecologica a partire dall'età di 25 anni con il fine di discutere i sintomi dall’allarme del tumore dell'endometrio e dell'ovaio, che in caso di comparsa dovranno allertare la paziente a richiedere un rapido consulto ginecologico.
I sintomi d’allarme sono rappresentati da: un anomalo sanguinamento, perdita di peso, gonfiore e dolore addominale, cambiamento delle abitudini intestinali. -
Pap Test
E' inoltre raccomandata la partecipazione allo screening del tumore della cervice uterina mediante pap-test. -
Esami Strumentali Aggiuntivi Annuali
Per quanto riguarda l’esecuzione di esami strumentali aggiuntivi annuali, come l’ecografia pelvica transvaginale o la biopsia dell’endometrio, questi verranno valutati di caso in caso a partire dall’età di 30-35 anni, prendendo anche in considerazione la familiarità per tumore dell’utero o dell’ovaio. -
Isterectomia Totale e Salpingo-Ovariectomia Bilaterale
L'isterectomia totale e la salpingo-ovariectomia bilaterale possono essere proposte al fine di ridurre il rischio di tumore uterino/ovarico a donne con sindrome di Lynch portatrici di mutazioni in MLH1, MSH2 e MSH6. Tale proposta viene effettuata a donne di età superiore a 35-40 anni, dopo aver portato a termine eventuali gravidanze.
I pazienti con sindrome di Lynch possiedono un rischio di sviluppare un tumore gastrico che è circa 10 volte superiore rispetto alla popolazione generale nei paesi occidentali (6-13% vs <1%). Pertanto gli individui con sindrome di Lynch possono trarre beneficio dalla sorveglianza mediante esofagogastroduodenoscopia (EGDS).
L'indicazione all'esecuzione della gastroscopia e la tempistica vengono valutate caso per caso, specialmente in presenza di sintomatologia d'allarme e/o familiarità per tumori di questo distretto.
Inizio
L'età di inizio della sorveglianza con gastroscopia è generalmente raccomandata a 30 anni.
​
​
Frequenza
La sorveglianza con gastroscopia è raccomandata con una frequenza di 2-3 anni.
​
​
H.Pylori
E' consigliato effettuare un test per valutare la presenza dell'Helicobacter Pylori. In sua presenza, è raccomandata l'eradicazione.
Esiste una variante della sindrome di Lynch, definita Sindrome di Muit-Torre, nella quale si riscontrano neoplasie cutanee sebacee, con conseguente sorveglianza annuale mediante visita dermatologica.
Se il paziente rientra nei criteri diagnostici del tumore pancreatico ereditario (vedi sezione dedicata a questo link) è raccomandata la sorveglianza pancreatica nell’ambito di protocolli di ricerca.
E' consigliata l’esecuzione annuale della ricerca di cellule tumorali (CTM) nel sedimento urinario su 3 campioni di urine per la prevenzione di tumori del tratto urinario a partire dai 30-35 anni.
In caso di sviluppo di un tumore, la chirurgia rimane il cardine principale della terapia. Per quanto riguarda la chemioterapia, studi recenti hanno evidenziato che lo stato di instabilità dei microsatelliti possa suggerire il tipo di chemioterapia da effettuare. Infatti, pazienti con un’elevata instabilità dei microsatelliti rispondono meno alla chemioterapia adiuvante (cioè effettuata dopo l’intervento chirurgico) con 5-fluorouracile, ma hanno una prognosi migliore di quelli con microsatelliti stabili.
Studi recenti indicano inoltre che i tumori colorettali e non colorettali in pazienti con mutazioni dei geni di riparazione del DNA (come nella sindrome di Lynch) vi è una maggior risposta all’immunoterapia, una nuova terapia che agisce sul tumore attraverso il sistema immunitario.
BIBLIOGRAFIA
Le informazioni contenute in questa pagina fanno riferimento ai seguenti lavori scientifici, pubblicati su riviste scientifiche internazionali, editi a stampa dopo un processo di peer-review
-
Hampel H, et al: Screening for Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) among endometrial cancer patients. Cancer Res 66:7810-7817, 2006
-
Hampel H, et al: Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 352:1851-1860, 2005
-
Syngal S, et al: ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol 110:223-262, quiz 263, 2015
-
Giardiello FM, et al: Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: A consensus statement by the US Multi- Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 147:502-526, 2014
-
Stoffel EM, et al: Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer—European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines. J Clin Oncol 33:209-217, 2015
-
Kastrinos F, et al: Development and validation of the PREMM5 model for comprehensive risk assessment of Lynch syndrome. J Clin Oncol. 35:2165-2172, 2017
-
Heald B, et al: Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer position statement on multigene panel testing for patients with colorectal cancer and/or polyposis. Fam Cancer 19:223-239, 2020
-
Heald B, et al: Implementation of universal microsatellite instability and immunohistochemistry screening for diagnosing Lynch syndrome in a large academic medical center. J Clin Oncol 31:1336-1340, 2013
-
Pearlman R, et al: Clinical characteristics of patients with colorectal cancer with double somatic mismatch repair mutations compared with Lynch syndrome. J Med Genet 56:462-470, 2019
-
Schmeler KM, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med. 2006 Jan 19;354(3):261-9.
-
Dove-Edwin I, et al. Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome. Gastroenterology. 2006 Jun;130(7):1995-2000.
-
Burn J, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020 Jun 13;395(10240):1855-1863.
-
Seppala TT, et al. European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg 2020 Sep 21.
-
Crosbie EJ, et al. The Manchester International Consensus Group recommendations for the management of gynecological cancers in Lynch syndrome. Genet Med 2019 Oct;21:2390-2400.
-
Ladigan-Badura S, et al. Value of upper gastrointestinal endoscopy for gastric cancer surveillance in patients with Lynch syndrome. Int J Cancer . 2021 Jan 1;148(1):106-114.